Морфофункціональна характеристика нейронів гіпокампа за умов моделювання глутаматної ексайтотоксичності in vitro та дії α-кетоглутарату
Ключові слова:
глутаматна ексайтотоксичність, нейропротекція, α-кетоглутарат, mTORАнотація
Актуальність. Дослідження клітинних механізмів, що пов’язані з пошкодженням мозкових клітин у результаті глутаматної ексайтотоксичності, а також виявлення ендогенних факторів нейропротекції для розробки ефективних терапевтичних стратегій досі залишається актуальним. Мета. Дослітити морфофункціональні зміни нейронів у контексті нейропротекції за участі α-кетоглутарату при моделюванні глутаматної ексайтотоксичності in vitro, а також виявити взаємоз’язок α-кетоглутарат/mTOR-опосередкованих механізмів. Методи. Дослідження проведені з використанням культивованих клітин гіпокампа. Було оцінено життєздатність клітин та імунореактивність маркерів синаптогенезу та аутофагії. Для аналізу α-кетоглутарат/mTOR-опосередкованих сигнальних шляхів за умов глутаматної ексайтотоксичності застосовано глутамат, α-кетоглутарат та інгібітор mTOR – рапаміцин. Результати. Дія глутамату мала ушкоджуючий вплив на життєздатність нейронів та процеси синаптогенезу у культурі, що зменшувався з додаванням α-кетоглутарату та рапаміцину. Підвищена імунореактивність LC3+, викликана дією α-кетоглутарату та рапаміцину вказує на активацію аутофагії, яку можна віднести до факторів захисту в цій моделі. Підсумок. Односпрямована дія α-кетоглутарату та рапаміцину передбачає участь та взаємозв’язок α-кетоглутарат- і mTOR-обумовлених сигнальних шляхів у процесі ендогенної нейропротекції. Отримані результати вказують на значний потенціал α-кетоглутарату в модуляції mTOR з метою нейропротекції при глутаматній ексайтотоксичності.
Посилання
Hussan MT, Sakai A, Matsui H. Glutamatergic pathways in the brains of turtles: A comparative perspective among reptiles, birds, and mammals. Front Neuroanat. 2022;16:937504. DOI: https://doi.org/10.3389/fnana.2022.937504.
Polster BM, Mark KA, Arze R, Hudson D. Calpain-independent intracellular protease activity is elevated in excitotoxic cortical neurons prior to delayed calcium deregulation and mitochondrial dysfunction. Biomolecules. 2022;12:1004. DOI: https://doi.org/10.3390/biom12071004.
Hwang J-Y, Gertner M, Pontarelli F, Court-Vazquez B, Bennett MVL, Ofengeim D. Global ischemia induces lysosomal-mediated degradation of mTOR and activation of autophagy in hippocampal neurons destined to die. Cell Death Differ. 2017;24:317–329. DOI: https://doi.org/10.1038/cdd.2016.140.
Jia M, Njapo SAN, Rastogi V, Hedna VS. Taming glutamate excitotoxicity: strategic pathway modulation for neuroprotection. CNS Drugs. 2015;29:153–162. DOI: https://doi.org/10.1007/s40263-015-0225-3.
Belov Kirdajova D, Kriska J, Tureckova J, Anderova M. Ischemia-triggered glutamate excitotoxicity from the perspective of glial cells. Front Cell Neurosci. 2020;14:51. DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00051.
Pierzynowski S. Compositions for improvement of brain function. U.S. Patent No:_US9592211B2 2017. Available from: https://patents.google.com/patent/US9592211B2/no.
Wu N, Yang M, Gaur U, Xu H, Yao Y, Li D. Alpha-ketoglutarate: physiological functions and applications. Biomol Ther. 2016;24:1–8. DOI: https://doi.org/10.4062/biomolther.2015.078.
Chin RM, Fu X, Pai MY, Vergnes L, Hwang H, Deng G. The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature. 2014;510:397–401. DOI: https://doi.org/10.1038/nature13264.
Su Y, Wang T, Wu N, Li D, Fan X, Xu Z. Alpha-ketoglutarate extends Drosophila lifespan by inhibiting mTOR and activating AMPK. Aging. 2019;11:4183–4197. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.102045.
Bockaert J, Marin P. mTOR in brain physiology and pathologies. Physiol Rev. 2015;95:1157–1187. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00038. 2014.
Zhang X, Wei M, Fan J, Yan W, Zha X, Song H. Ischemia-induced upregulation of autophagy preludes dysfunctional lysosomal storage and associated synaptic impairments in neurons. Autophagy. 2021;17:1519–1
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0), яка дозволяє іншим особам вільно поширювати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи в цьому журналі.
Автори, направляючи рукопис до редакції журналу «Morphologia», погоджуються з тим, що редакції передаються права на захист і використання рукопису (переданого до редакції матеріалу, в тому числі таких об'єктів, що охороняються авторським правом, як фотографії автора, малюнки, схеми, таблиці і т.п.), в тому числі на відтворення в пресі і в мережі Інтернет; на поширення; на переклад рукопису на будь-які мови; експорту та імпорту примірників журналу зі статтею Авторів з метою поширення, доведення до загального відома. Зазначені вище права Автори передають Редакції без обмеження терміну їх дії і на території всіх країн світу без обмеження.
Автори гарантують, що вони мають виняткові права на використання матеріалів, переданих до редакції. Редактори не несуть відповідальності перед третіми особами за порушення гарантії, надані авторами. Розглянуті права передаються до редакції з моменту підписання поточної публікації для публікації. Відтворення матеріалів, опублікованих в журналі іншими особами та юридичними особами, можливе лише за згодою редакції, з обов'язковим зазначенням повної бібліографічного посилання первинної публікації. Автори залишають за собою право використовувати опублікований матеріал, його фрагменти і частини для навчальних матеріалів, усні презентації, підготовку дисертації дисертації з обов'язковою бібліографічною посиланням на оригінальну роботу. Електронна копія опублікованій статті, що завантажується з офіційного веб-сайту журналу в форматі .pdf, може бути розміщена авторами на офіційному веб-сайті їх установ, будь-яких інших офіційних ресурсах з відкритим доступом.
